撰文丨王聪众合网
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
冷冻电镜（cryo-EM）技术带来了分辨率革命，让我们能够以原子级的高分辨率观察并描绘蛋白质结构。而基于人工智能（AI）的 AlphaFold 等工具实现了对蛋白质结构的快速且精准的预测。
从历史上来看，结构生物学（Structural Biology）一直专注于研究已知物质。而现在，结构生物学正经历着一种范式转变——从靶向结构确定到结构引导的发现先前未被表征的生物实体。而冷冻电镜的高分辨率能力以及人工智能的结构预测能力，为探索完全未知的生物实体提供了前所未有的机会。
2024 年 10 月，颜宁院士团队提出了一种名为CryoSeek（酷寻）的新策略，将冷冻电镜（cryo-EM）作为一种观察工具，结合人工智能（AI）辅助的自动建模和生物信息学分析，来发现自然界中完全未知的新型生物实体。
2025 年 10 月，颜宁院士团队连续发表两篇论文，解析了CryoSeek策略发现的全新糖纤维结构，并开发了测定糖纤维绝对手性的新算法——Ahaha。
2025 年 10 月 1 日，深圳医学科学院/深圳湾实验室/清华大学颜宁院士、清华大学李张强、王彤彤等人在预印本平台 bioRxiv 发表了题为：CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies 的研究论文。
该研究利用CryoSeek策略鉴定了具有多样组成与结构组装的糖纤维，进一步展示了 CryoSeek 策略在发现自然界中未知纳米级生物结构的强大能力；提供了糖纤维从“蛋白质为主”到“纯糖”的连续结构谱系；强调了糖类不仅仅是简单的能量物质或修饰标签，它们本身就可以作为信息分子和结构骨架，主导复杂生物结构的组装，这为糖生物学（Glycobiology）开辟了新的研究方向。
2024 年，颜宁团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表论文，报道了CryoSeek这一研究策略，该策略利用冷冻电镜（cryo-EM）从任何可获取的来源发现新的生物实体，并辅以人工智能（AI）辅助的数据处理和生物信息学分析。
颜宁团队使用CryoSeek策略对清华荷塘（Tsinghua Lotus Pond，简称TLP）的滤过水样进行观察分析，发现了丰富多样的生物大分子，其中长短、粗细不一的纤维状结构在占据主导地位。例如，其中两种螺旋糖蛋白纤维——TLP-1a和TLP-1b，直径约为 8 nm，具有独特的形状和厚度，来自未知物种，研究团队认为，其很可能是某种细菌用于物质递送和辅助运动的菌毛。
在此次发表的新论文中，颜宁团队报道了利用 CryoSeek 策略从清华荷塘（TLP）水样中发现的 5种新型糖纤维的高分辨率结构。这些结构展示了从完全由蛋白质构成到完全由糖类构成的连续性结构多样性，揭示了糖类在生物大分子组装中前所未有的核心作用。
这 5 种糖纤维分别被命名为——TLP-IPT、TLP-12、TLP-3、TLP-2 和 TLP-0。解析了它们3.0-3.5 Å 分辨率的结构众合网，足以看清原子级别细节，所有这些纤维都被密集的糖壳（glycoshell）所包裹。
研究团队进一步揭示了这些糖纤维结构的演变规律——中心蛋白质成分的比例依次递减——
TLP-IPT：由连续的IPT 结构域（免疫球蛋白样、plexins 和转录因子）构成，这些结构域被密集的聚糖所包被。
TLP-12：中心茎为十二肽重复序列形成的三聚体，编织成 β-折叠带（富含蛋白质）。
TLP-3：中心茎为三肽重复序列形成的三聚体（蛋白质成分减少）。
TLP-2：与团队之前报道的 TLP-4 类似，仅由二肽重复序列构成单条线性链，并在每个重复单元的磷酸丝氨酸上进行糖基化（蛋白质成分极少，更像是糖肽）。
TLP-0：完全没有蛋白质成分，完全由糖类组装而成。
研究团队认为，糖介导的相互作用（Glycan-mediated interactions）是所有这些不同纤维能够组装起来的关键力量。这也表明了糖类本身就具备形成复杂、有序的高阶结构（high-order structure）的能力，颠覆了传统上认为蛋白质是生物结构主要构建者的观念。
这项研究的意义重大，进一步展示了 CryoSeek 策略在发现自然界中未知纳米级生物结构的强大能力；提供了糖蛋白纤维从“蛋白质为主”到“纯糖”的连续结构谱系；强调了糖类不仅仅是简单的能量物质或修饰标签，它们本身就可以作为信息分子和结构骨架，主导复杂生物结构的组装。这为糖生物学（Glycobiology）开辟了新的研究方向。
2025 年 10 月 2 日，深圳医学科学院胡名旭研究员、颜宁院士，清华大学王佳伟副教授等在预印本平台 bioRxiv 发表了题为：Absolute hand determination of glycofibrils from natural sources in cryo-EM 的研究论文。
糖科学领域存在一个根本性挑战：难以获取糖的高分辨率三维结构，以及由此衍生的绝对手性（Absolute Hand）测定难题。该研究开发并发布了一种名为Ahaha的简单高效算法，专门用于在冷冻电镜（cryo-EM）中测定糖纤维的绝对手性，并已成功应用于天然样品的原子模型构建。该算法已作为在线服务对外开放，这项研究也标志着我们对糖类这一生命“暗物质”的结构研究迈入了实质性的新阶段。
糖类与蛋白质、核酸、脂质并列为四大生命基本大分子，但相比其他三类分子，我们对糖的结构和功能机制的理解仍然非常有限。其瓶颈在于获取糖的高分辨率三维结构通常非常困难。冷冻电镜虽然能获得近原子分辨率的密度图，但对于糖原纤维，这些图像无法直接区分其“绝对手性”（即分子在镜像是“左旋”还是“右旋”）。而确定绝对手性是构建准确原子模型的必要前提。
该研究提出了一种解决方案——Ahaha，这是一种简单、高效的算法，专门用于解决冷冻电镜中糖原纤维的绝对手性测定问题。研究团队利用 Ahaha 成功测定了从天然淡水样本（喀斯特洞穴中的石笋滴水）中分离出的四种糖纤维（TLP-2a、TLP-2f、TLP-2g 和 TLP-2h）的绝对手性，并在此基础上构建了它们的原子模型。这极大地促进了对糖类自身结构的研究。
此外，研究团队已将 Ahaha 部署为一项在线网络服务，方便全球科学家使用，访问地址：https://cryoseek.org/ahaha
这项工作直面糖科学领域最棘手的技术挑战之一，提供了专为糖样本设计的解决方案，突破了天然糖复合物结构解析的瓶颈。Ahaha算法与CryoSeek策略形成了完美互补，共同构成了一个从发现生物实体到解析其高精度原子结构的完整研究路线。这项工作将极大地深化我们对糖类如何形成复杂结构、如何行使功能的认知，有望推动糖生物学进入一个新时代。
论文链接：
1. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.30.679562v1
2. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.30.679555v1
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